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Propos traduits de l'anglais par A. Brockly,

selon documents officiels de NBIA Alliance rédigés par :

Eamonn R Maher, Penelope Hogart, Marjorie Illingworth, Manju Kurian, Allison Gregory, Susan Hayflick.

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PLAN (=gène responsable)

PLAN ou PLA2G6- neuro dégénérescence associée, est nommée pour le gène responsable : PLA2G6. Ce gène est considéré comme important pour aider à maintenir une membrane des cellules en bonne santé (couche externe). Il est impliqué dans les graisses (lipides) du métabolisme.

On ne sait pas encore comment les changements dans ce gène causent les symptômes de PLAN ou la grande quantité de fer dans le cerveau chez certains des individus touchés.

Ce trouble est constitué de trois formes différentes présentant des caractéristiques qui incluent :

• la DNAI : Dystrophie Neuro Axonale Infantile,
  
• DNA : Dystrophie Neuroaxonale Atypique (qui commence quelques années plus tard dans la vie que la DNAI),
  
• Et une forme adulte de la Dystrophie-parkinsonisme (qui commence dans le deuxième voire la troisième décennie de la vie).

Génétique

PLAN est hérité de manière autosomique récessive. Les maladies récessives ne se produisent que lorsque les deux parents sont porteurs pour la même affection, puis passent leurs gènes modifiés à leur enfant. Statistiquement, il y a une chance sur quatre que deux transporteurs aient un enfant atteint. Il y a une chance sur deux que l’enfant soit aussi transporteur et une chance sur quatre que l’enfant n’aie pas la mutation du gène. Le dépistage pour les parents porteurs à risque et le dépistage prénatal pour les grossesses à risque sont proposées si les deux mutations pathogènes ont été identifiées dans un membre de la famille concernée.

Dépistage prénatal

Si les mutations pathogènes ont été identifiées dans la famille, le dépistage prénatal pour les grossesses à risque accru peut être fait. Dans un essai, l’ADN est extrait à partir des cellules fœtales obtenues par amniocentèse, habituellement à une gestation de 15 à 18 semaines et analysée. L’autre méthode est la suivante : l’échantillonnage se fait de la villosité chorionique, les minuscules projections en forme de doigt sur le bord du placenta, habituellement à la gestation de 10 à 12 semaines.

Le dépistage des embryons, connu comme le diagnostic génétique préimplantatoire, peut être une option pour certaines familles pour lesquelles les mutations pathogènes ont été identifiées.

Diagnostic/ tests

Avant 2006, le diagnostic de DNAI avait été établi par les seuls résultats cliniques et pathologiques. Depuis la découverte de PLA2G6, des tests de génétique moléculaire ont été utilisés pour aider à confirmer le diagnostic, et dans de nombreux cas, éliminer la nécessité d’une biopsie moléculaire.

Dans une subvention de démarrage fourni par les troubles de l’Association NBIA, le Docteur Paul Kotzbauer de l’Université Washington à St Louis, Missouri, est à la recherche « d’Approches thérapeutiques pour augmenter la production d’Acyl Coenzyme A dans NBIA ». Son espoir est de développer une thérapie pour NBIA causée par des mutations de PLA2G6.

Ce travail s’appuie sur des recherches antérieures dans le laboratoire de Kotzbauer qui a révélé que le gène PLA2G6 produit une enzyme qui contrôle les niveaux d’acides gras dans le cerveau. Les scientifiques ont émis l’hypothèse que d’autres enzymes appelées Acyl CoA synthétases pourraient compenser lorsque l’enzyme de PLA2G6 est altérée par des mutations. Les chercheurs ont observé que pour une protéine qui stimule l’activité d’Acyl CoA synthétase a un effet bénéfique sur des souris avec une mutation de PLA2G6.

Le laboratoire teste plusieurs médicaments expérimentaux qui peuvent stimuler la production des enzymes Acvl CoA synthétase dans le cerveau. Puisque plusieurs de ces médicaments ont été trouvés pour augmenter la production de l’Acyl CoA dans d’autres tissus, il y a une chance raisonnable qu’ils aient  un effet similaire sur les cellules du cerveau.

Si le projet réussit à identifier un ou plusieurs médicaments qui sont utiles, Kotzbauer espère obtenir plus de financement pour tester si l’approche améliore les troubles neurologiques chez les souris avec une mutation du gène PLA2G6.